诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
烟火深处的爷爷足球队******
从“学校体育”发芽,因“终身体育”发展——
烟火深处的爷爷足球队
很难再有一个足球场如这般“螺蛳壳里做道场”。
一块接近标准的5人制球场,长45米,宽22米,两个长边竖起铁丝网,一边挂着横幅“中国足球从我做起”,另一边用蓝色KT板顶棚延伸出狭窄的综合区:破旧的沙发和不成套的桌椅组成休息观战席;更衣室等同杂物间,想钻进去,得先拨开挂得密密麻麻的旧球衣借光,才能在足球和运动包的缝隙里找到落脚之地;休闲娱乐区最“宽敞”,塞着4张很难同时落座的麻将桌和观赛用的100寸电视;厨房“可以做几十人的饭菜”,还有一个洗澡间。平日训练,至少二三十人活动,若有比赛,容纳七八十人也是常态。
可要找到这个“秘密基地”,得先穿过一个农贸市场,带着生鲜干果、蔬菜杂粮的人间烟火气,转角隐入绿茵场。一进门,球场宽边的白墙上4个红字显眼“老有所乐”,一排小字点明方位“昆明市茨坝老年活动中心”。
“球队活跃的队员有70多人,五六十岁的居多,80岁以上的还有6名,年龄最大的88岁,是一支爷爷足球队。”66岁的孙滇云算得上队里的“中坚力量”,作为昆明一友足球俱乐部领队,他向中青报·中青网记者表示,这支中老年足球俱乐部有着40年历史,而这个球场是大家自筹9万元建的,“每周雷打不动的两次训练,这里已经成为老球员们的精神家园。”
“我们是1982年成立的,当时昆明市第一中学毕业的学子踢足球的特别多,为了延续学校的足球文化,大家就商量成立一个俱乐部。”这个被命名为“一友”的俱乐部最初有4名创始人,当时20多岁的孙滇云是年龄最小的一个,而另外3位“老大哥”包括中国足坛名宿马克坚、前昆明市体工队队长高祖培、前昆明市足球办公室主任白云祥,“4个发起人,现在就剩我一个,其他都‘走’了。”
学校的足球氛围,84岁的李崇智仍印象深刻,他是原云南省足球队球员、教练,球龄已有70年,而他的足球启蒙正始于校园,“1952年我进入昆一中,当时就被学校的体育氛围吸引。”他记得,学校有两个“最好、最标准”的足球场,篮球场也有10多个,“下午4点半下课,上千学生一撂课本就去球场了。”
但这并非不重视学业,而是在当时,体育和文化课地位等高,“成绩好、品德好的学生才能去踢球。”李崇智表示,目前,俱乐部里80岁以上的成员中还有两人是他的同学,“我们都是昆一中的学生,也都是云南省第一批专业足球队员。”
有了学校的基础,俱乐部很快发展到60多人,最初以昆一中毕业的学生为主,“来了不少中年人。”孙滇云记得,队伍成立不久,全国的中老年足球赛开启,为了参赛、壮大队伍,各行各业的人加入进来,“警察、医生、自主择业的、京剧团唱戏的……但大部分都有足球底子,很多人有过专业队经历。”1986年,30岁的孙滇云见证球队首次获得全国中老年足球赛冠军,“那时云南足球很少冒出头,我们就像卡塔尔世界杯的摩洛哥队一样,一匹黑马冲出去。”
“老人们尤其坚信,只要有人上场,云南足球就不会倒。”孙滇云记忆里,球队似乎没有难以为继的时候,俱乐部里的很多人年少时便已相识,他们是校友、队友甚至是师生,发展到后来,加入了亲戚、同事、朋友,“我们圈子里大概有200多人,‘一友’也从‘一中校友’转变为‘一群好友’了。”
8年前,球队结束了“漂泊”的日子,在距昆明市中心约15公里的茨坝街道拥有了固定球场,但球场地势较高,一到下雨天,天然草坪就暴露缺陷,上场的人都一腿泥,且日常维护费用也比较高昂,众人一商量,又自筹经费翻修了球场,“多的凑一两万元,少的凑千百元。”用国家级裁判、足球解说员陈晓昆的话说,“为了有个地方,能把大家和足球拴在一起。”
“拴在一起”意味着要先跨越队员间年龄的代沟,再携手蹚过时间的河流,至少在这片小小的球场上,“孤独感”对每个年龄段的人都是一个陌生的词。
无论场上场下,81岁的陈晓昆都十分自在,“训练后,大家分两桌做饭,我们老年人牙口不好,伙食既得讲求营养又要讲究火候。”他以牛肉举例,“一份做红烧,味道浓一点,给年轻人吃,一份做清汤,炖烂了,适合老队员。”而四五十岁还没退休的队员,通常忙不急吃饭,为了训练调的班,还得尽快补上。
做过心脏搭桥手术的李崇智则因身体原因被“禁赛”,但训练时间一到,他就会出现在场边指导技战术,在这里,几十年从业经验凝结的218条“信条”依然鲜活,不会再囿于箱底的笔记本里,在足球的语境里,“当年训练,两毛钱买一包辣椒就饭吃”的古早经历,也有了更多懂得珍惜的听众。
为了安全比赛,队内最早要求给70岁以上的队员佩戴绿色袖标,起到提示作用,但彼此熟悉后,“提示”就种在了心里,“我们球队有两条不成文的规定,一是不能抢老年人的球,只能封堵传球路线,二是不能和老年人有肢体冲撞,另外我会尽量把射门机会给他们。”40多岁的何庆伟是队里名副其实的年轻人,原本偶尔陪父亲来这儿踢球,在父亲离世后,他便正式成了球队一员,“前辈们脚下技术都非常过硬,基本功和对球的处理方式,有很多经验值得学习。最重要的是,他们发自内心的足球情结,感觉每周训练都在圆梦。”
为了“圆梦”,陈晓昆有过一次教训。“比赛中,一个来球位置太好了,我没忍住就跳起来甩了一个头球。”他没料到,以前当运动员的习惯动作,结果造成了脑部出现淤血,从此以后,他遇到年纪大的队员就叮嘱:“高球来了,用肩、用胸,一定不要拿头顶球,得忍住。”毕竟,伤病的滋味,他永远记得,“年轻时就因为双膝内侧半月板破裂,我才退队。”如今,还能坚持在绿茵场上,他很珍惜,“比分和输赢已经不重要,能过球瘾,还能适当锻炼身体,这就是真正的快乐足球。”
“我们需要的就是这样顽强生长的草根足球。”何庆伟认同这套足球哲学,“七八十岁,还能每周聚在一起,换换衣服,为自己一辈子的爱好上场,他们站在那儿就已经是非常了不起的成就。”心头一紧时,何庆伟会经常问自己,“今后到了他们的岁数,是不是还能坚持?”但看着眼前这些苍颜白发的足球“少年”,似乎又找不到给出否定答案的理由。
中青报·中青网记者 梁璇 来源:中国青年报
(文图:赵筱尘 巫邓炎)